Ювенильный миеломоноцитарный лейкоз

Всем клеткам крови дают начало универсальные кроветворные стволовые клетки костного мозга. В своем развитии они проходят несколько стадий созревания (дифференцировки) от совсем юных (бластов) до зрелых клеток.

На первой стадии этого процесса разделяются два ростка. Из лимфоидного образуются лимфоциты, а из миелоидного — все остальные клетки. В норме соотношение всех созревающих клеток сбалансировано и отвечает потребностям организма. При лейкозе некоторые клетки становятся злокачественными, начинают бесконтрольно размножаться, вытесняют нормальные кроветворные клетки костного мозга и выходят в кровь. От того, с каким именно типом клеток произошло это злокачественное перерождение, зависит тип лейкоза.

Ювенильный миеломоноцитарный лейкоз (ЮММЛ) происходит из той ветви миелоидного ростка кроветворения, в которой созревают моноциты — в норме важный компонент иммунной системы.

ЮММЛ имеет особенности.

При ЮММЛ, как при остром миелолейкозе, костный мозг производит избыточное количество незрелых клеток (миелобластов). При этом, как при хроническом лейкозе, их созревание на этом не останавливается.

Количество бластов в крови и костном мозге при ЮММЛ обычно небольшое, даже при существенно повышенном общем уровне лейкоцитов. На патологию чаще указывает увеличенное число моноцитов. Многие из этих моноцитов не полностью созревшие, аномальные и нефункциональные. Они могут накапливаться в разных органах: коже, легких, печени, кишечнике и почках. Образование всех остальных клеток крови в костном мозге при этом снижается.

Ювенильный миеломоноцитарный лейкоз — разновидность хронического лейкоза, который редко встречается у детей — он составляет около 1% от всех педиатрических лейкозов и встречается у одного ребенка из миллиона.

В 95% случаев этот диагноз ставят детям до шести лет. Обычно заболевание проявляется примерно в двухлетнем возрасте. У мальчиков ЮММЛ встречается в 2−3 раза чаще, чем у девочек.

Точные причины развития ювенильного миеломоноцитарного лейкоза неизвестны. Примерно у 90% пациентов с ЮММЛ встречаются специфические мутации — наследственные или приобретенные.

Существует два наследственных заболевания, которые связаны с повышенной предрасположенностью к ЮММЛ:

• Нейрофиброматоз первого типа (болезнь фон Реклингхаузена, вызывается мутацией гена NF1). Заболевание проявляется характерными пигментными пятнами цвета «кофе с молоком» на коже, доброкачественными опухолями оболочек нервов (нейрофибромами), аномалиями костей и радужной оболочки глаз. Риск ЮММЛ при нем повышается более чем в 200 раз.
• Синдром Нунан (связан с мутацией PTPN11, реже других генов), при котором наблюдаются задержка роста, психического и полового развития, деформации лица и поражение сердца. ЮММЛ при нем развивается в отдельных случаях, обычно в очень раннем возрасте и может исчезать спонтанно даже при отсутствии лечения.

У детей с ЮММЛ часто есть приобретенные генные мутации — мутации внутриклеточной сигнальной системы, которые обозначаются как RAS, мутации CBL или моносомия по седьмой хромосоме. Если у пациента диагностирована одна из этих мутаций, скорее всего, у него выявят и ювенильный миеломоноцитарный лейкоз.

Факторы окружающей среды не оказывают значимого влияния на развитие ЮММЛ.

При ювенильном миеломоноцитарном лейкозе снижается количество нормальных клеток в организме, злокачественные клетки накапливаются в органах и тканях, поэтому возникает общая интоксикация.

Угнетение нормального кроветворения в костном мозге может привести к появлению следующих состояний:

• Анемия (нехватка эритроцитов и гемоглобина). Она проявляется бледностью, слабостью, чувством усталости и повышенной утомляемостью, одышкой.
• Тромбоцитопения (низкий уровень тромбоцитов). Признаки: появление синяков, в том числе без видимой причины, кровоизлияния в кожу и слизистые оболочки, высыпания пурпурного цвета, носовые кровотечения, кровоточивость десен.
• Снижение иммунной защиты из-за нехватки разных типов лейкоцитов. Проявляется повышением температуры тела, частыми и длительными инфекциями разных локализаций, чаще всего верхних дыхательных путей.

Признаками инфильтрации органов и тканей патологическими клетками могут быть:

• боль в костях и суставах;
• увеличение лимфоузлов;
• увеличение печени и селезенки (гепатоспленомегалия);
• боль в животе, нарушения пищеварения;
• одышка;
• отеки.

Симптомы общей интоксикации включают:

• головную боль;
• нечеткость зрения;
• ухудшение слуха и шум в ушах;
• снижение аппетита, замедление набора массы тела или ее снижение;
• задержку роста и развития.

Наличие и выраженность перечисленных проявлений ЮММЛ индивидуальны для каждого пациента. Наиболее часто встречаются бледность, слабость, утомляемость, повышение температуры тела, сухой кашель, кожная сыпь, увеличение лимфоузлов и селезенки. При наличии предрасполагающих заболеваний, таких как нейрофиброматоз 1 типа или синдром Нунан, присутствуют характерные для них симптомы, о которых было сказано выше.

Диагностика ювенильного миеломоноцитарного лейкоза включает:

• подробный опрос и осмотр пациента;
• развернутый клинический анализ крови;
• анализа пунктата (биоптата) костного мозга.

В специфические тесты на ЮММЛ входят:

• поиск мутаций в генах NRAS, KRAS, NF1, PTPN11 и CBL;
• клиническая диагностика нейрофиброматоза 1 типа, синдрома Нунан и моносомии 7;
• анализ на филадельфийскую хромосому (гибридный ген BCR/ABL1) для исключения других типов лейкоза (при ЮММЛ он отрицательный);
• тесты на гиперчувствительность к гранулоцитарно-макрофагальному колониестимулирующему фактору (ГМ-КСФ, GM-CSF) и фосфорилирование белка STAT-5.

Помочь в постановке диагноза могут также уровни фетального гемоглобина и гамма-глобулинов в крови.

В ходе диагностики ювенильного миеломоноцитарного лейкоза исключают другие заболевания, которые могут иметь схожие с ЮММЛ проявления. Это герпесвирусные инфекции, синдром Вискотта-Олдрича, недостаточность адгезии лейкоцитов, младенческий злокачественный остеопетроз, семейный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз и другие.

При необходимости врач может назначить и другие исследования для уточнения диагноза или контроля эффективности лечения.

Лечение ювенильного миеломоноцитарного лейкоза проводят в специализированном онкогематологическом стационаре. Единственный вид радикальной помощи пациентам с ЮММЛ в настоящее время — трансплантация костного мозга.

Поиск донора и подготовка к операции занимают некоторое время, и в ожидании процедуры врач может назначить поддерживающую терапию, химиотерапию или выбрать выжидательную тактику в зависимости от тяжести заболевания и общего состояния ребенка.

Некоторым пациентам назначают таргетную терапию при наличии показаний к ней (их определяют молекулярными методами исследования).

Ювенильный миеломоноцитарный лейкоз отличается агрессивным течением. Если диагноз ставят поздно, шансы на выздоровление значительно снижаются. К факторам сильного риска относят также рефрактерное и рецидивирующее течение болезни, высокий уровень фетального гемоглобина, соматические мутации и сложные цитогенетические характеристики клеток.

Трансплантация костного мозга позволяет добиться излечения примерно у половины пациентов. В случае рецидива заболевания повторная пересадка помогает приблизительно каждому третьему.

В некоторых случаях пациентам с ЮММЛ помогает таргетная терапия. Определенные успехи в доклинических исследованиях показали и цитотоксические CAR-T-лимфоциты, но на практике по этому показанию их пока не применяют.

У отдельных пациентов (особенно при синдроме Нунан и мутациях CBL) ЮММЛ проходит спонтанно, то есть сам по себе. Однако спрогнозировать подобный исход практически невозможно.

Ювенильный миеломоноцитарный лейкоз представляет собой редкое и сложное онкогематологическое заболевание, которое проявляется у маленьких детей и часто имеет генетическую природу. Оно протекает достаточно агрессивно и не всегда поддается лечению. На данный момент единственным доступным видом радикальной помощи пациентам с ЮММЛ является пересадка костного мозга.

Разработки эффективного лечения ювенильного миеломоноцитарного лейкоза продолжаются, некоторые из них уже недалеки от практического применения.