РТПХ: причины, профилактика и лечение

Реакция «трансплантат против хозяина» — это нередкое и потенциально опасное осложнение процедуры трансплантации кроветворных клеток. Чтобы понять, в чем она состоит, нужно усвоить несколько ключевых моментов.

Аллогенная (от другого человека) трансплантация кроветворных стволовых клеток — важный метод лечения, который помогает спасти жизнь пациентам с лейкозом, лимфомой и некоторыми другими заболеваниями костного мозга (например, апластической анемией и миелодиспластическим синдромом). При этом трансплантат содержит донорские Т-лимфоциты, задача которых — отличать свои клетки от чужих и атаковать чужие. В этом им помогают специальные белки-маркеры на поверхности клеток, которые называются человеческим лимфоцитарным антигеном (HLA), или главным комплексом гистосовместимости (MHC).

Донора костного мозга всегда подбирают таким образом, чтобы его HLA был максимально близок к HLA пациента. Тем не менее всегда есть вероятность, что донорские Т-лимфоциты распознают какие-то клетки реципиента как чужеродные и станут их атаковать. Это называется реакцией «трансплантат против хозяина» (сокращенно РТПХ), и с теми или иными ее проявлениями сталкиваются от трети до половины реципиентов костного мозга. В своих проявлениях она во многом похожа на системные аутоиммунные заболевания, однако атаку на ткани производит не своя собственная, а полученная от донора иммунная система.

Реакцию «трансплантат против хозяина» подразделяют на два вида:

• Острая — в большинстве случаев развивается в первые 100 дней с момента трансплантации костного мозга. Чаще всего поражает кожу, желудочно-кишечный тракт и печень. Повышает риск развития хронической РТПХ в дальнейшем.
• Хроническая — может возникнуть в любое время после трансплантации, чаще всего в период от 100 дней до 2−3 лет. Возможны повреждения кожи, желудочно-кишечного тракта, печени, ротовой полости, глаз, легких, суставов и половых органов. Развивается после острой или без нее.

Эта классификация была разработана в то время, когда пересадку кроветворных стволовых клеток проводили только от ближайших родственников. Сейчас существуют разные модификации и методики трансплантации, при которых границы между острой и хронической формами могут быть стерты (хотя эта классификация применяется до сих пор).

В силу этого, помимо деления реакции «трансплантат против хозяина» по срокам возникновения, ее подразделяют на основании пораженных органов — например, РТПХ печени.

Стадии острой РТПХ определяют отдельно для каждой пораженной системы. К примеру, для кожи их критерии таковы:

• первая —- сыпь менее чем на 25% поверхности тела;
• вторая — сыпь на 25−50% поверхности тела;
• третья — сыпь более чем на 50% поверхности тела;
• четвертая — поражение всей кожи с формированием пузырей и отслойкой.

Аналогично стадирование острой РТПХ кишечника проводят по объему стула, РТПХ печени — по уровню билирубина. Если поражено сразу несколько органов или систем, то степень РТПХ выставляется по наиболее пораженной из них.

Хроническая РТПХ может протекать в легкой, умеренной (средней тяжести) и тяжелой формах.

Общая причина реакции «трансплантат против хозяина» — недостаточная схожесть HLA донора и реципиента. Так что полностью застрахованы от нее только те, кто получает кроветворные клетки от однояйцевого близнеца. Точно предсказать, у кого эта реакция произойдет, невозможно, однако ее вероятность повышают следующие факторы риска:

• степень расхождения между донором и реципиентом по HLA — чем выше степень совместимости по HLA, тем меньше риск РТПХ;
• источник кроветворных стволовых клеток — при использовании периферических стволовых клеток (а не костного мозга) содержание Т-лимфоцитов больше, что повышает риск РТПХ;

• возраст донора и реципиента — чем старше каждый из них, тем выше риск;
• донор и реципиент разного пола (особенно если мальчик получает костный мозг от женщины, в жизни которой были беременности);
• также значение имеют тип и режим кондиционирования, само заболевание, по поводу которого проводится трансплантация, режим профилактики РТПХ после трансплантации.

Проявления реакции «трансплантат против хозяина» зависят от того, какие органы и системы поражены.

При острой РТПХ, как правило, три признака:

• Сыпь и покраснение кожи. Обычно начинаются на шее и ушах, плечах, ладонях и стопах, переходя на другие конечности и туловище. В тяжелых случаях могут появляться пузыри и отслоение кожи.
• Потеря аппетита, тошнота, рвота, боль в животе и диарея свидетельствуют о вовлечении желудочно-кишечного тракта.
• Поражение печени проявляется нарастанием уровня билирубина и/или печеночных ферментов, желтушностью глаз и кожи.

При хронической РТПХ число возможных органов-мишеней увеличивается:

• Кожа: сыпь, сухость, уплотнение, утолщение, зуд, изменение окраски, уменьшение потоотделения, повышенная чувствительность к изменениям температуры окружающей среды.
• Ногти: изменение текстуры, твердость, хрупкость, отслоение.
• Волосы: выпадение на голове и теле, изменение окраски.
• Мышцы: слабость и судороги.

• Суставы: тугоподвижность, затрудняющая полное разгибание.
• Глаза: сухость, боль, непереносимость яркого света, покраснение, гиперпигментация вокруг глаз.
• Слизистые оболочки полости рта: сухость, повышенная чувствительность к горячей, холодной, острой, мятной пище и газированным напиткам, болезненные язвы.
• Желудочно-кишечный тракт: потеря аппетита, снижение массы тела, тошнота, рвота, диарея, боль в животе.
• Печень: желтуха, отклонения печеночных проб в биохимическом анализе крови, скопление жидкости в брюшной полости.
• Легкие и бронхи: затрудненное дыхание и одышка, хронический непроходящий кашель, слышимые хрипы при дыхании.
• Половые органы: сухость, раздражение, зуд, боль.

При любых подобных проявлениях у ребенка, перенесшего трансплантацию костного мозга, необходимо незамедлительно обратиться к врачу. Также поводом для обращения служит любое повышение температуры тела у таких детей.

Реакцию «трансплантат против хозяина» врач распознает по характерным клиническим проявлениям, возникшим после трансплантации кроветворных клеток костного мозга. Подтвердить диагноз и исключить другие возможные причины появления симптомов помогают анализы крови и оценка состояния отдельных органов с помощью ультразвукового исследования, рентгенографии, компьютерной и магнитно-резонансной томографий, биохимических анализов крови, эндоскопии, биопсии и других методов исследования.

Главный способ минимизировать вероятность развития реакции «трансплантат против хозяина» — это тщательный подбор донора путем HLA-типирования. Для профилактики назначают курсы иммуносупрессантов — препаратов, подавляющих иммунные реакции.

Лечение РТПХ зависит от ее тяжести и того, какие органы поражены. В общем случае оно также заключается в подавлении иммунитета, но более высокими дозами и длительными курсами препаратов. Чаще всего терапию начинают с глюкокортикоидов, которые назначают перорально, внутривенно и/или местно (на кожу). Если это не помогает, подбирают другие препараты разных групп.

В тяжелых случаях используют фотоферез, или экстракорпоральную фотоиммунотерапию. Для этого у пациента забирают некоторое количество крови, выделяют из нее лейкоциты, обрабатывают их повышающим светочувствительность препаратом и облучают ультрафиолетом, после чего возвращают эти клетки в кровь.

Лимфоциты в крови реагируют на обработанные клетки таким образом, что у них снижается агрессивность к органам и тканям пациента — как следствие, проявления РТПХ уменьшаются. Процедуру проводят с помощью специального аппарата^[7] [7] — Klassen J. The Role of Photopheresis in the Treatment of Graft-Versus-Host Disease. Current Oncology. 2010; 17(2):55−58. .

Всем пациентам, прошедшим трансплантацию костного мозга, и особенно пациентам с РТПХ необходима защита от солнца. В зависимости от симптомов могут понадобиться диета или медицинское питание, противоаллергические и обезболивающие препараты и другие методы лечения. Для профилактики инфекционных осложнений при иммуносупрессии назначают противобактериальные, противогрибковые и противовирусные препараты.

В отсутствие лечения реакция «трансплантат против хозяина» может принести большой ущерб здоровью и даже угрожать жизни ребенка. Тем не менее при своевременно начатой терапии подавляющее большинство пациентов выздоравливает.

Некоторые симптомы, не угрожающие жизни, могут оставаться на продолжительное время и снижать ее качество.

Это, к примеру, повышенная чувствительность кожи (особенно к солнцу), раздражение глаз, снижение массы тела, неустойчивость стула. Справиться с ними помогают дополнительные меры по уходу: солнцезащита, увлажняющие кремы, глазные капли, диета и другие.

Реакция «трансплантат против хозяина» наблюдается у многих — от трети до половины — пациентов после пересадки костного мозга и может быть очень тяжелой. При своевременном обращении к врачу и следовании всем его рекомендациям это заболевание преодолевают почти 90 процентов пациентов.