Бифенотипический лейкоз

Острый бифенотипический лейкоз — вид острого лейкоза, при котором злокачественные клетки одновременно содержат маркеры, характерные для двух линий бластов: миелоидных и лимфоидных (Т- или В-клеточных). Также различают острый биклональный (билинейный) лейкоз, когда у одного и того же пациента определяются бласты разных клеточных линий.2 Оба типа лейкоза по классификации ВОЗ (2001 г.) определены в самостоятельную подгруппу в рамках категории «острые миелобластные лейкозы»^[2] [2] — Баранова О. Ю., Ширин А. Д. Современный взгляд на патогенез, диагностику и лечение отдельных редких вариантов острых лейкозов // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. — 2022. — Т. 15. — № 4. — С. 307−326. .

Лейкоз — это заболевание костного мозга, главного кроветворного органа. В костном мозге находятся незрелые клетки, из которых образуются все клеточные компоненты крови. Их называют бластами. Различают несколько видов бластов, каждый из которых дает начало определенному типу клеток — клеточной линии. Например, эритробласт будет родоначальником эритроцитов, лимфобласт — лимфоцитов, миелобласт — нейтрофилов, базофилов и ряда других клеток и т. д.

При лейкозе незрелые клетки начинают бесконтрольно размножаться.

В результате работа костного мозга нарушается. Причем от принадлежности опухолевых бластов к той или иной клеточной линии напрямую зависит тактика лечения и прогноз болезни. Каждый тип бластов имеет свой собственный набор антигенов, определяя которые врач может узнать, что за клетка стала причиной лейкоза и как на нее лучше воздействовать.

При бифенотипическом лейкозе бласты имеют признаки нескольких клеточных линий, поэтому это заболевание относится к так называемым острым лейкозам со смешанным фенотипом.2 На сегодняшний день в развитии болезни рассматривается два механизма:

• друг за другом следуют мутации, которые наделяют опухолевую клетку признаками бластов другой линии;
• лейкозные клетки развиваются из ранних бластов, которые еще не успели приобрести свойства той или иной клеточной линии^[2] [2] — Баранова О. Ю., Ширин А. Д. Современный взгляд на патогенез, диагностику и лечение отдельных редких вариантов острых лейкозов // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. — 2022. — Т. 15. — № 4. — С. 307−326. .

Причины, приводящие к этим процессам, до сих пор не установлены.

Достоверных данных по распространению этой болезни среди детей нет. Считается, что бифенотипический лейкоз составляет только около 1% от числа всех случаев острых лейкозов^[1] [1] — Рогова Т. С., Чотий В. А., Кононов В. А. Трудности первичной диагностики острого бифенотипического лейкоза // 74-я Итоговая научная конференция студентов Ростовского государственного медицинского университета. — 2020. — С. 84−86. .

Билинейные лейкозы диагностируют еще реже.

Кстати, у взрослых заболевание встречается чаще — у 2−5% пациентов^[2] [2] — Баранова О. Ю., Ширин А. Д. Современный взгляд на патогенез, диагностику и лечение отдельных редких вариантов острых лейкозов // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. — 2022. — Т. 15. — № 4. — С. 307−326. .

Как и другие типы лейкоза, бифенотипический вариант отличает стремительное ухудшение состояния ребенка. Причем нередко отмечается диссонанс между тяжестью симптомов болезни и изменениями в анализах крови^[1] [1] — Рогова Т. С., Чотий В. А., Кононов В. А. Трудности первичной диагностики острого бифенотипического лейкоза // 74-я Итоговая научная конференция студентов Ростовского государственного медицинского университета. — 2020. — С. 84−86. .

У ребенка могут быть:

• признаки анемии (утомляемость, бледность, общая слабость);
• беспричинное появление синяков и мелких подкожных кровоизлияний, кровоточивость десен и слизистой носа;
• повышение температуры тела;
• признаки общей интоксикации (потеря аппетита, тошнота);
• увеличение печени и селезенки;
• боли в костях и суставах;
• затяжные инфекции.

Симптомы болезни связаны с неправильной работой костного мозга из-за накопления в нем бластов.

В результате кроветворение тормозится и у пациента снижается уровень нормальных кровяных клеток: эритроцитов, тромбоцитов, нейтрофилов и т. д. Когда их мало, они не могут должным образом выполнять свои функции. Например, если снижено количество эритроцитов, то развивается анемия, тромбоцитов — появляется кровоточивость и склонность к образованию синяков, нейтрофилов — снижается иммунитет и т. д.

Такой механизм развития симптомов присущ всем типам лейкоза. Поэтому признаки болезни схожи у детей с разными вариантами заболевания, и отличить один от другого можно только в лаборатории.

Диагностика бифенотипического лейкоза основана на клинике и лабораторно-инструментальных анализах.

Врач может заподозрить лейкоз по снижению эритроцитов, тромбоцитов и увеличению лейкоцитов в общем анализе крови. Особенно тревожным признаком будет появление в крови бластов. Чтобы развеять сомнения, врач направит пациента в гематологическое отделение стационара. Там выполнят углубленную диагностику.

У всех детей с подозрением на лейкоз проводят аспирационную биопсию костного мозга. Полученный материал отправляют на изучение в лабораторию. При лейкозе костный мозг содержит более 20% незрелых клеток.

Чтобы узнать тип бластов и генетические мутации, которые могли бы способствовать развитию лейкоза или определить его прогноз, проводят иммунофенотипирование, цитохимическое, цитогенетическое и молекулярно-генетическое исследования.

Это очень важный этап диагностики. При бифенотипическом лейкозе бласты одновременно похожи на представителей Т- или В- лимфобластов и миелобластов. Причем, примерно в ⅔ случаев этого заболевания обнаруживаются бласты с антигенами, типичными для В-лимфобластов и миелоидных клеток. На втором месте по распространенности располагается вариант с Т-лимфоидно-миелоидным иммунофенотипом^[2] [2] — Баранова О. Ю., Ширин А. Д. Современный взгляд на патогенез, диагностику и лечение отдельных редких вариантов острых лейкозов // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. — 2022. — Т. 15. — № 4. — С. 307−326. .

Также проводят люмбальную пункцию, чтобы выяснить, нет ли злокачественных клеток в цереброспинальной жидкости.

Лечение острого бифенотипического лейкоза включает химиотерапию, сопроводительную терапию и, в некоторых случаях, трансплантацию костного мозга.

Химиотерапия проводится особой группой лекарственных средств — цитостатиками. Эти препараты тормозят размножение опухолевых клеток и уничтожаю бласты. В лечении всегда используются несколько цитостатиков. Такой подход позволяет с большей уверенностью достичь ремиссии.

Выбор химиотерапии будет зависеть от результатов обследования и обнаружения особых маркеров на опухолевых клетках. Протокол лечения определяется в зависимости от того, к какому лейкозу окажется ближе бифенотипический вариант: миелоидному или лимфоидному. Однако чаще лечение детей с бифенотипическим лейкозом начинают по схемам, предназначенным для групп высокого риска острого лимфобластного лейкоза^[4] [4] — Batra S., Ross A. J. Pediatric mixed-phenotype acute leukemia: what’s new? // Cancers. — 2021. — Т. 13. — № 18. — С. 4658. .

Иногда терапия может меняться в зависимости от молекулярно-генетических особенностей опухоли и ответа на лечение^[2] [2] — Баранова О. Ю., Ширин А. Д. Современный взгляд на патогенез, диагностику и лечение отдельных редких вариантов острых лейкозов // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. — 2022. — Т. 15. — № 4. — С. 307−326. .

К сожалению, химиотерапия не безвредна для организма, поэтому, чтобы избежать осложнений и помочь ребенку быстрее восстановиться, параллельно проводят сопроводительную терапию. Различные антибиотики, противовирусные, противогрибковые средства, электролитные препараты, трансфузии компонентов крови и т. д. назначаются по мере необходимости.

Пациентам с рецидивом болезни может быть предложена трансплантация костного мозга^[3] [3] — George B. S. et al. Mixed-phenotype acute leukemia: clinical diagnosis and therapeutic strategies // Biomedicines. — 2022. — Т. 10. — № 8. — С. 1974. .

Прогноз

Прогноз при бифенотипическом лейкозе хуже, чем при остром лимфобластном лейкозе или при остром миелобластном лейкозе. У детей, по данным группы COG (Children’s Oncology Group), 5-летняя общая выживаемость может достигать более 75%^[7] [7] — Orgel E. et al. Mixed-phenotype acute leukemia: A cohort and consensus research strategy from the Children’s Oncology Group Acute Leukemia of Ambiguous Lineage Task Force // Cancer. — 2020. — Т. 126. — № 3. — С. 593−601. .